fusion 1-day Kontaktlinsen: Besserer langfristiger Tragekomfort

Trockene Augen sind in der klinischen Praxis sehr häufige Beschwerden. Schätzungen zufolge leiden 21,6% der Population zwischen 43 und 86 Jahren an trockenen Augen ^[1]. Dieses Symptom tritt bei Kontaktlinsenträgern wesentlich häufiger auf als bei der übrigen Population, nämlich bei über 50% ^[2] der Kontaktlinsenträger. Studien haben auch gezeigt, dass als häufigster Grund für das Beenden des Kontaktlinsentragens der „schlechte Komfort“ genannt wird, denn 72% der ehemaligen Träger gaben dies Grund für das Beenden ^[3] an, wobei trockene Augen am häufigsten genannt wurden ^[4,5].

Wenn trockene Augen nur mit dem Tragen von Kontaktlinsen in Zusammenhang stehen (der Betroffene also normalerweise symptomfrei ist), nennt man diese Beschwerden „durch Kontaktlinsen verursachtes trockenes Auge“ bzw. CLIDE (contact lens induced dry eye).

Nick Atkins berichtet über eine neue Tageskontaktlinse, die auf einzigartige Weise ein Kontaktlinsen assoziiertes trockenes Auge verhindert.

Das trockene Auge kann für einen Menschen, der Kontaktlinsen tragen will, ein gröberer Hinderungsgrund sein und in manchen Fällen sogar dazu führen, dass die Nutzung von Kontaktlinsen kontraindiziert ist. Eine Studie zeigte, dass der Hauptgrund für diesen hohen Prozentsatz von Kontaktlinsenträgern mit trockenem Auge darin liegt, dass es über die Kontaktlinsen zu einer schnelleren Verdunstung kommt ^[6].

Der Tränenfilm beim Tragen von Kontaktlinsen

Das Tragen von Kontaktlinsen verändert die Struktur des präkornealen Tränenfilms, wobei zwei Schichten entstehen, ein der Linse vorgelagerter Tränenfilm (PLTF – pre-lens tear film) und ein Tränenfilm hinter der Linse (PoLTF – post-lens tear film). Der PLTF ist viel dünner als ein normaler präkornealer Tränenfilm, und es findet sich daher nur eine dünne Lipidschichte auf Hydrogel-Linsen ^[7,8]. Beim Tragen von Kontaktlinsen übernimmt der PLTF die Rolle des präkornealen Films, um die Linsenoberfläche vor Ablagerungen und Trockenheit zu schützen ^[9]. Der PoTLF wirkt wie ein Kissen, das die hintere Oberfläche der Kontaktlinsen gleitfähig macht. Die Dicke des PoTLF wird zwischen 4,5 Mikrometer unter Verwendung von OCT (optische Kohärenztomographie) ^[10] und 12 Mikrometer unter Verwendung von Pachymetrie ^[11] angegeben und nimmt bei länger als 30 Minuten geschlossenen Augen rasch bis auf 1 Mikrometer ab ^[12]. Die Tränen müssen einigermaßen in Bewegung sein, um die Ansammlung von Tränenfilmablagerungen und metabolischen Nebenprodukten zu verhindern. Im Vergleich zum PLTF gibt es jedoch nur wenig Forschung über den PoLTF und seinen Einfluss auf den Tragekomfort bzw. darauf, wie erfolgreich verschiedene Kontaktlinsenmodelle und Materialkombinationen den PoLTF-Austausch unterstützen.

In den letzten Jahren wurden viele neue Technologien von Kontaktlinsenmaterialien entwickelt, insbesondere die Kombination von Feuchtigkeits- und Gleitfähigkeits-unterstützenden Wirkstoffen, die den Tragekomfort erhöhen und das Auftreten von CLIDE verzögern. Die Tabelle 1 zeigt die relative Leistung einer Reihe von Wirkstoffen für verschiedene physikalische Merkmale.

	Natürlich		Halb synthetisch		Synthetisch
	HA	TSP	HPMC	CMC	PVA	PVP
Hydration	****	****	**	****	****	*
Gleitfähig-machende Eigenschaften	****	****	**	***	***	***
Mukoadhäsiv	****	****	*	****	*	*
Mukomimetisch	****	****	*	*	*	*
Viskoelastisch	****	*****	*	***	*	*
Wundheilend	***	***	*	**	*	*

Tabelle 1: Relative Leistung von Tränenersatzmitteln
Ref.: Current medical research and opinion (2006)

Intuitiv wäre zu erwarten, dass Lösungen oder Kontaktlinsenmaterialien, die wasserbindende Moleküle enthalten, für den PLTF vorteilhaft sind, während jene mit Molekülen mit angeblich mukomimetischen Eigenschaften auch den PoTLF begünstigen sollten.

Fusion 1-day Kontaktlinsen

Die Tageskontaktlinsen Fusion 1-day (Coverbild) werden mit einer einzigartigen, patentierten Materialtechnologie hergestellt, die auf den synergistischen Eigenschaften von Tamarindenkern-Polysaccharid und hochmolekularer Hyaluronsäure aus biotechnologischer Synthese beruht. Das Material der Fusion 1-day Kontaktlinsen besteht aus zwei Polymeren, welche in Abbildung 2 ersichtlich sind.

Abbildung 2: Das Material der Fusion 1-day Kontaktlinse besteht aus zwei Polymeren

Das synthetisch hergestellte Polymer (Filcon 1B) stellt die feste Struktur der Linse dar, und der wässrige Teil wird mit dem natürlichen Bi-Polymer aus Hyaluronsäure und Tamarindenkern-Polysaccharid (HA-TSP) sowie anderen Mineralien angereichert. Das HA-TSP Bi-Polymer soll nach Berichten die Linse länger feucht halten sowie für die gleitfähig machenden Eigenschaften und die Stabilisierung des präkornealen Tränenfilms und damit für einen erhöhten subjektiven Tragekomfort sorgen. Tabelle 2 zeigt die Parameter der Fusion 1-day Kontaktlinsen.

Material	Filcon IV Integration eines Bi-Polymers aus HA-TSP
Wassergehalt	60 %
Brechungsindex	1,42
Sauerstoffdurchlässigkeit (Dk/t) bei 35° C	40 (im Zentrum von -3,00)
Farbe	Hellblau
UV-Schutz	Ja
Basiskurve	8,60 mm
Vorderkurve	Aspherisch
Durchmesser	14,10 mm
Dicke im Zentrum	0,08 mm (-3,00)
Stärke	-0,50 bis -6,00 (in Abstufungen von 0,25) -6,50 bis -12,00 (in Abstufungen von 0,50) +0,50 bis +4,00 (in Abstufungen von 0,25) +4,50 bis +7,00 (in Abstufungen von 0,50)
Austausch	Täglich
Packungsgröße	30 Linsen

Hyaluronsäure (HA)

HA ist ein natürliches linear strukturiertes Polysaccharid, das im Kammerwasser und im Glaskörper, in der Gelenksflüssigkeit, den Herzklappen und in der Haut vorkommt. Es ist ein viskoelastisches biologisches Polymer, das pharmakologisch inaktiv und daher nicht giftig ist. In der Augenchirurgie wird HA zum Schutz der Cornea vor Zellverlust verwendet, indem eine flüssige Schutzschicht gebildet wird, um die Größe und Form der Vorderkammer zu erhalten und die richtige Lage des Augengewebes zu unterstützen. Die Staroperation ist das wichtigste Anwendungsgebiet für viskoelastische Verbindungen wie HA, wo damit das Kammerwasser in der Vorderkammer ersetzt wird. HA wurde früher aus Hahnenkämmen entnommen, allerdings mit dem Risiko von allergischen Reaktionen gegen Vogelproteine, und wird daher heute mittels Fermentation in Streptokokken- Kulturen biotechnologisch hergestellt ^[13].

HA verlängert die Tränenaufrisszeit ^[14,15]. Bei Verwendung von HA anstelle von Hypromellose wird das häufige Auftreten von „Brennen“ oder „Fremdkörpergefühl“ bei trockenem Auge wesentlich gebessert ^[16]. HA wurde zuvor in eine patentierte Kontaktlinse namens Safegel 1-Day integriert, bei der HA während des Tages laufend abgegeben wurde. Damit konnte in Studien die mittlere maximale Tragezeit von 11 auf 13 Stunden verlängert werden ^[17].

Tamarindenkern-Polysaccharid (TSP)

TSP ist eine natürliches, wasserlösliches und verzweigtkettiges Polysaccharid. Polysaccharidbasierende Biomaterialien sind eine neue Klasse von Stoffen, die in verschiedenen biomedizinischen Gebieten angewendet werden, z. B. Geweberegeneration, insbesondere Knorpelgewebe, Arzneimittelabgabegeräte und bei der Gel-Entrapment-Technik zur Immobilisierung von Zellen. Wichtige Eigenschaften von Polysacchariden sind auch die kontrollierbare biologische Aktivität, Bioabbaubarkeit und ihre Hydrogel bildenden Eigenschaften. Die meisten verwendeten Polysaccharide stammen aus natürlichen Quellen, und TSP wird aus der Nuss des Tamarindenbaums gewonnen, der in Asien sehr verbreitet ist. Es zeigte sich, dass TSP viele Eigenschaften hat, die es als idealen Tränenfilm-Ersatz auszeichnen. Abbildung 3 zeigt die verzweigte Kettenstruktur von TSP, das aus einem Zellulose-ähnlichen Rückgrat (sich wiederholende Glucose-Einheiten) mit Xylose- und Galactoxylose-Substituenten besteht.

Abbildung 3: Die verzweigte Kettenstruktur von TSP

Daraus ergibt sich eine verzweigte Kettenstruktur, ähnlich der Struktur eines natürlichen Muzins, insbesondere MUC1. TSP zeigt daher mukomimetische und mukoadhäsive Eigenschaften, die, wie bei HA gezeigt wurde ^[18], bei Flüssigkeitsmangel und trockenem Auge durch die Nachahmung der Epithel-Schleimhülle die Stabilität des Tränenfilms erhöhen können ^[19].

Rolando ^[20] berichtet, dass TSP 0,5% und 1% mindestens die gleiche Erleichterung bei trockenem Auge erzielen wie HA 0,2%. TSP zeigte optimale Verträglichkeit und ist bei der Behandlung von trockenem Auge für die häufige Anwendung geeignet. TSP 1% brachte vielversprechende Ergebnisse in der Erleichterung bestimmter Krankheitssymptome und lässt vermuten, dass eine TSPFormulierung vorteilhaft ist.

Synergistische Wirkung von HA und TSP

Im Vergleich zu HA ist die Anwendung von TSP in der Ophthalmologie noch neu. In der Forschung zeigte sich bei der Entwicklung von Formulierungen, die sowohl HA als auch TSP enthielten, eine synergistische Wirkung, da das entstandene Bi-Polymer eine bessere Fähigkeit zeigte, Wasser zu umschließen, als jedes einzelne Polymer für sich. Ergebnisse aus NMR spektroskopischen Untersuchungen zeigten, dass diese synergistische Wirkung sowohl die HA Azetyl-Gruppen als auch die TSP-Glucose- (Glc) und -Galaktose- (Gal) -Einheiten, wie in Abbildung 4 ersichtlich, betrifft ^[21].

Abbildung 4: Die synergistische Wirkung der HA-Acetyl-Gruppen undder TSP-Glucose- (Glc) und -Galaktose- (Gal) -Einheiten

Diese Besonderheit ist für seine Merkmale der Bioadhäsion, Biokompatibilität und befeuchtenden Eigenschaften entscheidend. Wie seine einzelnen Komponenten zeigt das Bi-Polymer ein nichtnewtonisches Fließverhalten. Abbildung 5 zeigt, wie die Viskosität abnimmt, wenn auf eine nichtnewtonische Flüssigkeit Kraft ausgeübt wird. In diesem Fall ahmt das Bi-Polymer den natürlichen Tränenfilm nach, wird beim wiederholten Lidschlag (Blinzeln) elastischer und erhöht damit die Ausbreitung und Verbesserung der Gleitfähigkeit des Epithelgewebes der vorderen Augenoberfläche.

Abbildung 5: Abnahme der Viskosität, wenn auf eine nichtnewtonische Flüssigkeit Kraft ausgeübt wird

Das HA-TSP ist zur Zeit zur Behandlung von trockenem Auge in Tropfenform erhältlich ^[22]. Nach zweimonatiger Behandlung mit dem neu formulierten Co-Polymer (Xiloial Farmigea, Pisa) zeigten die Tropfen bei symptomatischen Trägern von Tauschlinsen eine hohe Verträglichkeit, Abnahme der subjektiven Symptome, weniger corneale Epithelschäden und eine verlängerte Tränenaufrisszeit (BUT – break up time) ^[23]. Eine weitere Praxisstudie nach der Markteinführung zeigte ebenfalls eine mittlere Verbesserung bei der Bewertung des Augenkomforts durch Personen, die diese Tropfen bei allgemeiner Trockenheit der Augen benutzten. Die mittlere Verbesserung des Augenkomforts betrug mit Verwendung der Tropfen 2,8. Vor der Vermarktung betrug der mittlere Augenkomfort 5,4, nach der Vermarktung 8,2 (von 10 Punkten).

Die Anwendung von HA-TSP mit Kontaktlinsen wurde in Großbritannien in einer Praxisstudie untersucht ^[24], wobei es sich als vorteilhaft herausstellte, wenn Kontaktlinsenträger vor dem Einsetzen der Kontaktlinse einen Tropfen mit dem Bi-Polymer in die Mulde der inneren Oberfläche der weichen Kontaktlinse applizierten. Diese Studie zeigte, dass die verschriebene tägliche Anwendung dieser Lösung auf der Innenseite der Linse sowohl die komfortable als auch die tatsächliche Tragezeit verlängern konnte. Die mittlere Verbesserung des Augenkomforts (CLCS – contact lens comfort score) betrug mit Verwendung der Tropfen 1,2. Zu Beginn der Behandlung betrug der mittlere Augenkomfort 6,9, beim Follow-up 8,1 (von 10 Punkten).

Die Kombination von HA-TSP und Hydrogel

Die große Herausforderung in der Forschung war die Integration des HA-TSP-Polymers mit dem weichen Kontaktlinsenmaterial, damit es während des Tragens abgegeben wird. Dies wird durch die Thermoreversibilität des Bi-Polymers ermöglicht. Bei Erhitzung der Lösung auf über 100° C verliert die Polymerkette ihre Struktur und verflüssigt sich stärker. In diesem Zustand ist es möglich, das Polymer gleichmäßig in die weiche Gel-Matrix einzubringen. Nach Abkühlung verfestigt sich seine ursprüngliche Struktur im Hydrogel-Material. Eine weitere Temperaturerhöhung zum Beispiel auf Augentemperatur von etwa 36° C bewirkt eine leichte Verflüssigung, wodurch das HA-TSP-Bi- Polymer langsam aus der Linse in die Tränenflüssigkeit abgegeben wird.

Silikon-Hydrogel (SiHy) vs. Hydrogel

In den letzten Jahren wurde die Bedeutung der höheren Sauerstoffdurchlässigkeit beim Tragen von Kontaktlinsen diskutiert, jedoch bringt eine höhere Sauerstoffdurchlässigkeit keinen Vorteil, wenn der Kontaktlinsenträger die Linse nicht eine vernünftige Tragezeit lang verträgt. Zweifellos haben SiHy- Kontaktlinsen die klinischen Symptome in Zusammenhang mit Sauerstoffmangel gebessert, sie wurden jedoch auch in Zusammenhang mit Problemen mit der Linsenoberfläche genannt ^[25].

Interessanterweise benötigen wohl manche Kontaktlinsenträger beim täglichen Tragen der Linsen die höhere Sauerstoffdurchlässigkeit der SiHy-Linsen, jedoch wurde die gesamte Entwicklung dieser Technologie aus dem Versuch heraus vorangetrieben, die perfekte Kontaktlinse zu finden, mit Sauerstoffwerten für sicheres ständiges Tragen, den Idealzustand einer problemfreien, quasi permanenten Augenkorrektur. Man könnte argumentieren, dass für viele Träger von Kontaktlinsen die Nachteile von Linsen, die hydrophobe Silikon-Monomere enthalten, unnötig und unerwünscht sind. Solche Nachteile sind z. B. Lipidablagerungen und deren Einfluss auf die Stabilität des Tränenfilms.

Hersteller verkündeten die Beseitigung von hypoxischen Reaktionen bei Kontaktlinsenträgern als Durchbruch im bis dahin statischen Kontaktlinsenmarkt. Man meinte, dass dies die letzte Hürde sei, um schließlich gesunden, glücklichen Kontaktlinsenträgern länger als nur ein paar Jahren einen hohen Tragekomfort zu bieten. Dieses Ziel wurde definitiv nicht erreicht, man kann also davon ausgehen, dass SiHy-Kontaktlinsen doch nicht das erhoffte Patentrezept sind. Und Kontaktlinsenanpasser fragen sich heute, ob SiHy-Kontaktlinsen wirklich automatisch die erste Wahl für ihre Kontaktlinsenträger sein sollten. Besonders in Hinblick auf die Tageskontaktlinsen ist dies wirklich fraglich, da beim SiH-Material schlechter Tragekomfort und Lidveränderungen berichtet werden, weshalb es zum Abbruch des Tragens oder zum Umstieg auf Hydrogel-Materialien kommt ^[26].

In den letzten Jahren gab es große technologische Fortschritte mit Augentropfen gegen trockene Augen und zur Kontaktlinsenbefeuchtung, die für einen höheren Tragekomfort und zur Besserung von CLIDE gedacht sind. Es ist möglich, dass die Einführung dieser neuen Moleküle den Tragekomfort von Kontaktlinsen erhöhen und das Auftreten von CLIDE verzögern könnten, da sie verbesserte wasserbindende Eigenschaften und Biomimese, einschließlich mukomimetischen Eigenschaften, bieten. Fusion 1-day Kontaktlinsen haben mit ihrer langsamen Abgabe des hoch hydrophilen und biomimetischen HA-TSP-Ko-Polymers das Potenzial, sich besonders für Personen mit CLIDE, aber auch für erstmalige Kontaktlinsenträger zu eignen.

Zusammenfassung

In den letzten Jahren wurde die Bedeutung der höheren Sauerstoffdurchlässigkeit beim Tragen von Kontaktlinsen diskutiert, jedoch bringt eine höhere Sauerstoffdurchlässigkeit keinen Vorteil, wenn der Kontaktlinsenträger die Linse nicht eine vernünftige Tragezeit lang verträgt. SiHy-Kontaktlinsen haben wohl die Sauerstoffdurchlässigkeit von weichen Kontaktlinsen erhöht, jedoch oft auf Kosten steiferer Linsen mit weniger gleitfähigen Oberflächen, die für Lipidablagerunen anfällig sind. Für manche Kontaktlinsenträger werden daher andere Faktoren als die höhere Sauerstoffdurchlässigkeit für die Linsenverträglichkeit entscheidend sein.

Die Rückkehr zu einer eher herkömmlichen Vorgehensweise, indem man die individuellen Bedürfnisse von Kontaktlinsenträgern berücksichtigt und das richtige Material für spezielle Bedürfnisse, sei es wegen der Augen oder aufgrund des Lebensstils, wird schließlich viele Kontaktlinsenträger zufriedenstellen und ein Marktwachstum ermöglichen. Daher ist die Einführung einer einzigartigen neuen Linsentechnologie wie Fusion 1-day mit seinem patentierten Material aus dem Bi-Polymer aus Hyaluronsäure und Tamarindenkern-Polysaccharid für Kontaktlinsenanpasser sehr willkommen. Haben sie doch damit ein neues Produkt zur Hand, um einen höheren Tragekomfort über eine längere Tragezeit zu ermöglichen und gleichzeitig zu verhindern, dass Kontaktlinsenträger ihre Linsen nicht mehr tragen.

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Literaturquellen

1. Moss SE, Klein R, Klein BE. Long-term incidence of dry eye in an older population. Optom Vis Sci, 2008 Aug;85(8):668-74.
2. Nichols JJ, Ziegler C, Mitchell GL et al. Selfreported dry eye disease across refractive modalities. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005; Jun;46(6):1911-4.
3. Schlanger JL, Schwartz CA, Leser E. Happy patients: connecting comfort and compliance. Spectrum, 1993;8:45-7.
4. Riley C, Young G, Chalmers R. Prevalence of ocular surface symptoms, signs, and uncomfortable hours of wear in contact lens wearers: the effect of refitting with dailywear silicone hydrogel lenses (senofilcon). Eye Contact Lens, 2006;32:281-6.
5. Begley CG, Caffery B, Nichols KK, et al. Responses of contact lens wearers to a dry eye survey. Optom Vis Sci, 2000;77:40-6.
6. Mathers W. Evaporation from the Ocular Surface. Eye Eye Res, 2004 Mar;78(3):389- 94.
7. Young G, Efron N. Characteristics of the pre-lens tear film during contact lens wear. Ophthal Physiol Opt, 1991; 11: 53-8.
8. Korb DR. Tear film-contact lens interactions. Adv Exp Med Biol, 1994; 350:403-10.
9. Guillon JP. Non-invasive Tearscope Plus routine for contact lens fitting. Cont Lens Ant Eye, 1998; 21s:31-40.
10. Wang J, Fonn D, Simpson TL et al. Precorneal and pre- and postlens tear film thickness measured indirectly with optical coherence tomography. IOVS, 2003; 44:2524-28.
11. Lin MC, Chen YQ, Polse KA. The effects of ocular and lens parameters on the postlens teat thickness. Eye Con Lens, 2003; 29s: 33-6.
12. Nichols JJ, King-Smith PE. The effect of eye closure on the post-lens tear film thickness during silicone hydrogel contact lens wear. Cornea, 2003; 22: 539-44.
13. Goa KL, et al. Hyaluronic acid. A review of its pharmacology and use a surgical aid in ophthalmology, and its therapeutic potential in joint disease and wound healing. Drugs, 1994; 47(3):536-566.
14. Limberg MB, McCaa C, Kissling GE & Kaufmann HE. Topical application of Hyaluronic acid and chondroitin sulphate in the treatment of dry eyes. Am J Ophthalmol, 1983; 103: 194-197.
15. Mengher LS, Pandher KS, Bron AJ & Davey CC. Effect of sodium hylaluronate (0.1 per cent) on break-up time (NIBUT) in patients with dry eyes. Br J Ophthalmol, 1986; 70: 442-447.
16. Bron AJ & Tiffany JM. Pseudoplastic materials as tear substitutes. In: The Lacrimal System, (Ed. Van Bijsterveld OP, Lemp MA & Spinnelli), Kruger & Ghedini Publications, Amsterdam, 1991: 23-27.
17. Atkins, N. Lens Approach to Dry Eye. Optician, 2006: 232:6078:37-38.
18. Saettone MF, Chetoni P, Torracca MT, Burgalassi S & Giannaccini B, Evaluation of mucoadhesive properties and in in vivo activity of ophthalmic vehicles based on hyaluronic acid. Int J Pharmaceutics, 1989; 51: 202-212.
19. Sahoo S et al. Tamarind Seed Polysachharide: A Versatile Biopolymer For Mucoadhesive Applications. J Pharmaceutical and Biomedical Studies, 2010; 8 (20).
20. Rolando M, Valente C, Establishing the tolerability and performance of tamarind seed polysaccharide (TSP) in treating dry eye syndrome: results of a clinical study. BMC Ophthalmology, 2007; 7:5.
21. Uccello-Barretta G et al, Mucoadhesive properties of Tamarind-Seed Polysaccharide/Hyaluronic Acid mixtures: a Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy investigation. Carbohydrate Polymers 91, 2013; 568– 572
22. Atkins N. Managing Dry Eye Disease (A Review of Rohto Dry eye Relief). Optician, 11.12.09 pages 22-23.
23. Versura P et al, Efficacy of two-month treatment with Xiloial eyedrops for discomfort from disposable soft contact lenses. Clinical Ophthalmology, 2010:4 1035–1041.
24. Atkins N. Using dry eye drops when inserting contact lenses. Optician, 07.11.11, pages 24-29.
25. Cheung SW, Cho P, Chan B, Choy C, Ng V. A comparative study of biweekly disposable contact lenses: silicone hydrogel versus hydrogel. Clin Exp Optom, Mar 2007;90(2):124-131.
26. Ewbank A. Product or practitioner: the key to success? Optician, 11.01.13 p14-16.

Nick Atkins ist Partner von Proven TrackRecord, Independents Day, und einer der Geschäftsführer von Positive Impact, einem Verkaufsschulungs- und Trainingsunternehmen.