Liposomensprays gegen trockene Augen

Mit den neueren Erkenntnissen zur Hauptursache von trockenen Augen gewinnen liposomale Augensprays als kausale Therapieoption immer mehr an Bedeutung. Eine instabile Lipidschicht des Tränenfilms ist die Ursache für eine zu große Verdunstung der darunter liegenden wässrigen Schicht. Dies führt zur bekannten Sicca-Problematik mit Trockenheitsgefühl, Fremdkörpergefühl, brennenden, tränenden und schmerzenden Augen. Liposomale Augensprays führen der gestörten Lipidschicht genau die Lipide zu, die beim natürlichen Tränenfilm für einen stabilen Verdunstungsschutz sorgen. Die Augensprays unterscheiden sich hinsichtlich der Inhaltsstoffe und Zusatzstoffe und der in den Lösungen enthaltenen Konservierungsmittel.

Das hyperevaporative trockene Auge

Das trockene Auge wird entsprechend der Klassifikation des „International Dry Eye Workshops“ von 2007 in zwei Gruppen unterteilt: ein hypovolämisch trockenes Auge liegt vor, wenn die Produktion der wässrigen Schicht des Tränenfilms vermindert ist. Bei einer hyperevaporativen Benetzungsstörung ist die Lipidkomponente des Tränenfilms gestört, was eine zu hohe Verdunstung der darrunterliegenden wässrig-muzinösen Phase zur Folge hat [1]. Bei ca. 80 % aller Personen, die an einem trockenen Auge leiden, handelt es sich um diese Verlaufsform. Selten werden trockene Augen ausschließlich durch eine Störung der wässrigen Schicht des Tränenfilms alleine hervorgerufen [2].

Funktionsstörungen der Meibomschen Drüsen sind die wichtigste und häufigste Ursache für ein hyperevaporatives trockenes Auge. Die Obstruktion der Drüsen führt zu einer verminderten Sekretausschüttung, das Lipidreservoir am Lidrand ist nicht mehr ausreichend groß um eine stabile Lipidschicht auszubilden (Abb. 1).

Diese Instabilität führt zu einer erhöhten Verdunstung und damit zu den Symptomen eines hyperevaporativen trockenen Auges, das mit Osmolaritätserhöhung, Epitheldefekten und entzündlichen Reaktionen der Augenoberfläche einhergehen kann [3]. Bei Lidrandentzündungen (Blepharitis anterior und posterior) sind die Lidränder häufig mit Staphylokokken besiedelt. Diese Bakterien verfügen über Enzyme, die den Lipidfilm zerstören. Die Folge ist auch hier eine erhöhte Verdunstung. Auch bei kontaktlinseninduzierten trockenen Augen liegt primär eine Störung der Lipidschicht des Tränenfilms vor. Die Lipidphase über der Kontaktlinse ist weniger stabil als die Lipidschicht bei einem ungestörten Tränenfilm. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass das Tragen von Kontaktlinsen Auswirkungen auf die Morphologie der Meibomschen Drüsen hat. Es kommt zu Verkürzungen, bis hin zum vollständigen Verlust der Drüsen [4] Durch das Tragen von Kontaktlinsen können Epithelzellen der Bindehaut losgelöst werden und die Meibomschen Drüsen verstopfen. Dadurch wird die Abgabe des Sekretes der Drüsen an den Tränenfilm verhindert. Ein reduzierter Lidschlag, wie er regelmäßig bei Bildschirmarbeiten zu beobachten ist (Office Eye Syndrom) führt ebenso wie Fehlstellungen der Lider oder medikamentenbedingte weite Lidspalten zu einem dünnen, weniger stabilen Lipidfilm und damit zu einer erhöhten Verdunstung. Vor diesem Hintergrund ist es nicht verwunderlich, dass mehr als Dreiviertel aller trockenen Augen ihre Ursache in Störungen der Lipidschicht des Tränenfilms haben.

Lipidschicht des Tränenfilms

Die Lipidschicht eines intakten Tränenfilms ist ca. 100 nm dick und besteht aus zwei Schichten (Abb. 2). In der dickeren äußeren Schicht findet man vornehmlich unpolare Fette wie Wachsester, Cholesterolester, Triglyceride, Diester und freie Fettsäuren. Diese Schicht bildet den eigentlichen Verdunstungsschutz. Die darunter liegende, innere und dünnere Schicht besteht hauptsächlich aus polaren Lipiden, größtenteils Phospholipiden, einschließlich Phospahtidylcholin, Phosphatidylethanolamin und Sphingomyelin.

Im Meibomschen Sekret sind mehr als ein Dutzend verschiedene Phospholipide nachgewiesen. Dieser Phospholipidschicht kommt eine Schlüsselstellung bei der Ausbreitung und Stabilisierung der äußeren unpolaren Lipidstruktur zu. Die hydrophoben Komponenten der Phospholipide ragen in die unpolaren Lipidanteile, die polaren Köpfe in die wässrige Phase. Die Schicht bildet eine Art Interface oder Grenzfläche die den Übergang von der wässrigen lipophoben Schicht des Tränenfilms zur äußeren Lipidschicht vermittelt. Diese Vermittlung wird zusätzlich durch Lipocaline sichergestellt, Proteine die von der Tränendrüse produziert werden [5]. Die Lipidschicht eines intakten Tränenfilms verhindert ein unkontrolliertes Verdunsten der wässrigen Anteile des Tränenfilms. Sie reduziert die Verdunstungsrate, die üblicherweise bei ca. 0.2 ul pro Minute liegt um 90 – 95 %.

Vor dem Hintergrund, dass Funktionsstörungen der Meibomschen Drüsen und der dadurch bedingten instabilen polaren Lipidschicht für die Trockenheitsproblematik beim evaporativen trockenen Auge verantwortlich sind, macht eine Behandlungsoption, die direkt an den Meibomschen Drüsen und der Lipidschicht des Tränenfilms ansetzt Sinn und bietet darüber hinaus erstmals eine kausale Therapie. Diese kausale Therapie des hyperevaporativen trockenen Auges umfasst zwei synergistisch wirksame Maßnahmen: erstens, im Rahmen der Lidhygiene wird die Funktionsfähigkeit der Meibomschen Drüsen verbessert, zweitens, durch die Anwendung liposomaler Augensprays wird die Lipidschicht des Tränenfilms und damit der Verdunstungsschutz stabilisiert.

Liposomale Augensprays

Liposomen sind mikroskopisch kleine Vesikel. Sie bestehen aus einer oder mehreren Phospholipiddoppelschichten, die sich um einen wässrigen Kern legen. Je nach Herstellungsverfahren haben sie einen Durchmesser von 100 –300 nm. Stabile Liposomen werden aus Phospholipiden mit einem hohen Anteil an Phosphatidylcholin hergestellt (Abb. 3).

Liposomen sind aus kosmetischen Formulierungen, aus der Dermatologie, aber auch aus anderen medizinischen Disziplinen nicht mehr wegzudenken. Hier werden häufig Wirkstoffe in die Vesikel eingekapselt. Die Liposomen übernehmen dann eine Trägerfunktion und setzten den Wirkstoff am Zielort frei. Auch Leerliposomen sind als starke „Wirkstoffe“ bzw. als Substanz mit eigenem Wirkpotential bekannt.

Inzwischen haben liposomenhaltige Formulierungen bei der Behandlung des trockenen Auges eine wichtige Stellung eingenommen. Liposomale Augensprays werden in einem Abstand von 10–20 cm auf das geschlossene Augenlid gesprüht. Über die Lidkante gelangen die Liposomen auf den Tränenfilm um die bestehende gestörte Lipidschicht zu stabilisieren. Bereits nach wenigen Lidschlägen ist eine mit Fluoreszein angefärbte liposomale Suspension im Tränenfilm nachweisbar (Abb. 4 am Kopf des Artikels / Coverfoto). Die ersten überhaupt verfügbaren liposomalen Augensprays zur Anwendung beim trockenen Auge, LipoNit^® und TEARS AGAIN^® wurden in Deutschland entwickelt und von der Firma Optima Pharmazeutische GmbH auf den Markt gebracht. Das neue Therapiekonzept wurde von Lee et al. ausführlich beschrieben [6]. Die Präparate enthalten 1 % Liposomen aus Sojalecithin. Sojalecithin besteht zu über 94% aus Phosphatidylcholin, einem polaren Lipid das den größten Phospholipidanteil des Tränenfilms ausmacht. Weiterhin enthält die Formulierung 0.8% Ethanol, 0.025% Vitamin A-Palmitat und 0.002% Vitamin E und wird in einer 10 ml oder 20 ml Glassprühflasche durch 0.5% Phenoxyethanol konserviert. Eye Rain (MPG & E) ist ein liposomales Augenspray mit Hyaluron, das je nach Bedarf vier-fünfmal pro Tag angewendet werden kann. Die 15 ml Plastikflasche enthält 0.8% Liposomen, deren Ausgangsmaterial nicht bekannt ist und eine nicht angegebene Menge an Hyaluronat in einer isotonischen Pufferlösung die mit 0.006% Natriumhydroxymethylglycinat konserviert ist. Bei HYLITE^® (PROLOGIS GmbH), i-med (innomedis ag), Lipomill (Schalcon), bilocool (Bilosa) und eye2well (Schalcon) handelt es sich um absolut identische Formulierungen mit Hyaluronsäure und Kamille. Alle Präparate enthalten 0.8 % liposomale Isoflavonoide, 0.1% Hyaluronsäure, 0.35% Kamillenextrakt und 0.0061% Natriumhydroxymethylglycinat als Konservierungsmittel in einer isotonisch gepufferten Lösung mit einem pH-Wert von 7.0. Die Präparate werden vom italienischen Unternehmen Schalcon produziert.

Beurteilung

Nur für LipoNit^® und TEARS AGAIN^® finden sich in der Literatur und den Herstellerangaben die genauen Informationen über das Ausgangsmaterial der Liposomen. Sie enthalten überwiegend Phosphatidylcholin, ein Phospholipid, das auch den Hauptanteil der in der Lipiddschicht des natürlichen Tränenfilms vorkommmenden Phospholipidfraktion darstellt [6].

Während bei Eye Rain die Bestandteile der Liposomen nicht angegeben sind, handelt es sich es sich bei dem Inhalt der anderen Präparate um liposomale Isoflavonoide. Isoflavonoide sind sekundäre Pflanzenstoffe, die in Soja und Rotklee vorkommen und in zahlreichen Nahrungsergänzungsmitteln enthalten sind. In Berichten zu liposomalen Zubereitungen für die kosmetische Industrie wird immer wieder betont, dass „Liposom nicht gleich Liposom“ ist [7]. Dies trifft auch für liposomale Augensprays zu. Es gibt viele verschiedene Liposomen mit unterschiedlichen Eigenschaften und Qualitäten. Die Wirkung eines Liposoms ist in erster Linie abhängig von der Qualität der Phospholipide und der Konzentration der Liposomen im Produkt. Die Qualität der Liposomen der hier beschriebenen Augensprays ist in der Literatur bisher nur für das Präparat von Optima ausreichend dokumentiert [6]. Die beiden Präparate LipoNit^® und TEARS AGAIN^® sind mit Phenoxyethanol konserviert. Stiftung Warentest hat Konservierungsmittel, die in Augenarzneimitteln verwendet werden hinsichtlich des Wirkspektrums und des Risikos für unerwünschte Nebenwirkungen beurteilt:

„Phenoxyethanol ist als Konservierungsmittel gut wirksam. Um alle infrage kommenden Bakterien abzutöten, ist allerdings eine relativ starke Konzentration vonnöten. Gegen Hefen und Pilze wirkt es nur schwach [8].“ Alle anderen in diesem Bericht beschriebenen liposomalen Augensprays sind mit Natriumhydroxymethylglycinat konserviert. Bei diesem Konservierungsmittel handelt es sich um einen sog. Formaldehyd-Freisetzer, Stiftung Warentest beurteilt Natriumhydroxymethylglycinat: „Diese Substanz wirkt nicht selbst als Konservierungsmittel. Vielmehr zersetzt sie sich und dabei entsteht unter anderem eine geringe Menge Formaldehyd. Dieses ist das eigentliche Konservierungsmittel. Formaldehyd wird allerdings als nervenschädigend und giftig angesehen. Es kann Allergien auslösen und in hoher Konzentration auch den Sehnerven schädigen [8].“

LipoNit^® und TEARS AGAIN^® enthalten die Vitamine A und E. Vitamine in Liposomensprays stabilisieren die Suspensionen. Vitamin E (α-Tocopherol) ist ein fettlösliches Vitamin, das sich in Zellmembranen einlagert und vor schädlichen freien Radikalen schützt. Die Produkte Hylite^®, i-med, bilocool, eye2well und Lipomill enthalten 0.1 % Hyaluronsäure. Die Liposomen sorgen für den Zelltransport aktiver Bestandteile, wie der Hyaluronsäure. Wie das allerdings genau funktionieren soll ist nicht beschrieben. Es ist fragwürdig ob langkettige Hyaluronsäuremoleküle mit Molekulargewichten in Größenordnungen von über 1 Million Dalton überhaupt liposomal verkapselbar sind. Auch wenn die Hyaluronsäure, auf welchem Wege auch immer, an die Lidkante und damit an den Tränenfilm kommt, wird die nächste Frage aufgeworfen, ob die Konzentration ausreicht um einen wirksamen Effekt zu erzielen.

Neben Hyaluronsäure enthalten diese Formulierungen 0.35g/100 ml Kamilleextrakt Der Extrakt enthält Vitamin C, Alpha Bisabolol, Guajazulen, Chamazalen und Farnesen. Diesen Substanzen werden beruhigende und antiphlogistische Eigenschaften nachgesagt. Die Kamillenbestandteile haben allerdings ein nicht zu unterschätzendes allergisches Potential. So warnen DOG und BVA in der Broschüre „Augenärzte informieren: Bindehautentzündung“ ausdrücklich vor Augenkompressen aus Kamillen-Aufgüssen, die bei vielen Menschen Allergien hervorrufen [9]. Auch die österreichische ophthalmologische Gesellschaft schließt sich in der Informationsbroschüre „Das rote Auge“ dieser Beurteilung an und empfiehlt keine Hausmittel, wie z.B. Kamille zu verwenden, da es die Schleimhäute austrocknet und Allergien hervorrufen kann [10].

Zu den liposomalen Augensprays Eye Rain und den auf Lipomill basierenden Schalcon Formulierungen liegen derzeit noch keine Studienergebnisse vor.

Fazit

Alle hier beschriebenen Formulierungen besitzen das CE Zeichen, als Nachweis der Sicherheit und Wirksamkeit. Die liposomalen Augensprays von Optima sind besonders ausführlich dokumentiert. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde in vielen Studien, sowohl im Vergleich mit isotoner Salzlösung in Sprayform [6] als auch mit hyaluronsäurehaltigen Tränenersatzmitteln [11] und triglyceridhaltigem Augengel [12] belegt. Auch bei Kontaktlinsenträgern erwies sich LipoNit^® bei der Behandlung des kontaktlinsenbedingten trockenen Auges gegenüber herkömmlichen Tränenersatzmitteln überlegen [13]. Craig et al. fanden bei Trägern von Silikonhydrogelkontaktlinsen (Acuvue Oasys) nach einer zweiwöchigen Anwendung des liposomalen Augensprays einen stabileren und dickeren Tränenfilm im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Auf den Kontaktlinsen konnten keine signifikanten Lipidablagerungen nachgewiesen werden [14]. Die Wirksamkeit der neueren Präparate muss in wissenschaftlichen Untersuchungen noch belegt werden.

Die Kombination von liposomalen Augensprays mit Augentropfen die Hyaluronsäure, Carbomer oder vergleichbare Substanzen als Tränenersatzflüssigkeiten enthalten, könnte bei der Behandlung des trockenen Auges zukünftig eine Schlüsselrolle spielen.

Autor des Artikels

Dr. Sandor Blümle

Kontakt zu LipoNit^® Vertrieb

Optima Pharmazeutische GmbH
Wittibsmühle 5
85368 Wang
Deutschland

Tel. +49 (8761) 72184-14
Fax +49 (8761) 72184-29

Internet: www.optimapharma.de
eMail: Stefan.Kroll@optimapharma.de

Litaraturverzeichnis

1. Definition und Klassifikation des trockenen Auges: Bericht des Unterausschusses für Definition und Klassifikation des International Dry Eye WorkShop 2007. The Ocular Surface 2007 (5) 75-92
2. Heiligenhaus A, Koch JM, Kemper D et al. Diagnostik und Therapie von Benetzungsstörungen. Ophthalmologe 1995 (92) 6-11
3. Knop E, Knop N, Brewitt H, Pleyer U et al. Meibom-Drüsen Teil III : Dysfunktion (MGD) Plädoyer für ein eigenständiges Krankheitsbild und wichtige Ursache für das trockene Auge. Der Ophthalmologe 2009 (106) 966-979.
4. Arita R, Itoh K, Inoue K, Kuchiba A et al. Contact Lens Wear is Associated with Decrease of Meibomian Glands. Ophthalmology 2009 (116) 379-384
5. Green-Church KB, Butovich I, Willcox M et al. The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction: report of the Subcommittee on Tear Film Lipids and Lipid-Protein Interactions in Health and Disease. IOVS Special Issue 211 (52) 1979-1993
6. Lee S, Dausch S, Maierhofer G et al. Ein neues Therapiekonzept zur Behandlung des Trockenen-Auges – die Verwendung von Phospholipid-Liposomen. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2004 (221) 825-836
7. Blume G. Liposom ist nicht gleich Liposom. Pharmazeutische Zeitung Online (www.pharmazeutische-zeitung.de)
8. Konservierungsmittel – Trockene Augen – Stiftung Warentest, www.test.de
9. Augenärzte informieren: Bindehautentzündung (Konjunktivitis). Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e.V. (BVA) Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG)
10. Ihr Augenarzt / Ihre Augenärztin informiert: Das rote Auge. Österreichische Ophthalmologische Gesellschaft (ÖOG)
11. Khaireddinn R, Schmidt KG. Vergleichende Untersuchung zur Therapie des evaporativen trockenen Auges. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2010 (227) 128-134
12. Dausch D, Lee S, Dausch J, Kim JC et al. Vergleichende Studie zur Therapie des Trockenen Auges bedingt durch Lipidphasenstörungen mit lipidhaltigen Tränenpräparaten. Klin Monatsbl Augenheilkd. 2006 (223) 974-983
13. Künzel P. Die Behandlung des kontaktlinsenbedingten Trockenen Auges – Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie. Die Kontaktlinse 2008 (10)
14. Craig JP, Albuquerque T, Loh CS et al. Suitability of a liposomal Dry Eye Spray for use in Silicone Hydrogel Contact Lens Wear. TFOS 2010